2024年12月，青島大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院唐小芃教授團隊聯(lián)合國內(nèi)多家知名科研院校及單位，在《Blood》雜志（IF=21，醫(yī)學(xué)1區(qū)top）發(fā)表題目為“Deficiency of neutrophil gelatinase-associated lipocalin elicits Hemophilia-like bleeding and clotting disorder”的重要研究成果，揭示了中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）在凝血、止血和血栓形成中的關(guān)鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)，NGAL通過增強組織因子表達、促進凝血因子活性和血小板聚集，顯著影響凝血過程。在NGAL敲除小鼠中，凝血功能明顯受損，出血時間延長，血栓形成減少，表現(xiàn)出類似血友病的癥狀。相反，NGAL過表達或外源補充則加速凝血和血栓形成。此外，抗NGAL單克隆抗體干預(yù)有效減少了炎癥相關(guān)的血栓形成。

該研究首次闡明了NGAL作為先天免疫與凝血調(diào)控的關(guān)鍵介質(zhì)，為抗血栓藥物的研發(fā)提供了新靶點，并提示調(diào)節(jié)NGAL水平可能有助于平衡血栓與出血風(fēng)險。

請您簡單介紹一下這篇文章的研究思路和亮點。

唐小芃教授：這項研究的初衷是通過差異蛋白組學(xué)技術(shù)，探尋靜脈血栓患者血漿中顯著變化的潛在凝血調(diào)控因子。通過應(yīng)用DIA-MS技術(shù)，我們成功發(fā)現(xiàn)了在靜脈血栓患者血漿中顯著上調(diào)的先天免疫炎癥介質(zhì)——中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）。隨后，我們通過各種凝血指標和動物模型系統(tǒng)深入研究了NGAL在凝血、止血和血栓形成中的具體作用機制。

這項研究的亮點在于擴展了先天免疫與凝血、止血和血栓調(diào)控之間的聯(lián)系，幫助我們更好地理解凝血穩(wěn)態(tài)調(diào)控的復(fù)雜機制和網(wǎng)絡(luò)，同時也為“血友病”的發(fā)病機制提供了新的見解。

在研究過程中，您認為最大的挑戰(zhàn)是什么呢？

唐小芃教授：在NGAL研究中，最大的挑戰(zhàn)是如何驗證這一先天免疫分子對凝血穩(wěn)態(tài)的調(diào)控作用。傳統(tǒng)觀點認為，凝血調(diào)控主要依賴經(jīng)典因子（如凝血酶、纖維蛋白原），而免疫分子僅參與炎癥反應(yīng)。但我們在差異蛋白組學(xué)中發(fā)現(xiàn)NGAL與血栓高度相關(guān)后，并未被既有理論束縛，而是大膽假設(shè)其直接參與凝血。

為驗證這一點，我們摒棄了常規(guī)的體外凝血實驗，轉(zhuǎn)而構(gòu)建了NGAL基因敲除小鼠模型。這一決策曾引發(fā)爭議，因為動物模型周期長、成本高，但團隊堅持認為這是揭示體內(nèi)復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的唯一途徑。最終，該模型不僅證實NGAL缺乏會導(dǎo)致類似血友病的出血表型，還意外發(fā)現(xiàn)其通過調(diào)控血小板-內(nèi)皮細胞互作影響血栓穩(wěn)定性。這一發(fā)現(xiàn)直接促成了3項專利的申請，尤其是“靶向NGAL-凝血通路的多肽抑制劑”的設(shè)計，完全跳出了傳統(tǒng)抗血栓藥物的開發(fā)框架。

那這項研究對于臨床血栓疾病治療或相關(guān)藥物的開發(fā)有什么重要意義呢？

唐小芃教授：我們都知道，目前臨床上現(xiàn)有的藥物普遍存在較高的出血風(fēng)險，這嚴重限制了它們的應(yīng)用。我們之前的研究提出，靶向凝血調(diào)控因子而非直接作用于凝血因子，可以實現(xiàn)抗血栓效果并降低出血風(fēng)險。因此，針對凝血調(diào)控因子設(shè)計的靶向藥物具有極高的臨床應(yīng)用潛力。近年來，我們一直在推動靶向凝血調(diào)控因子的抗血栓創(chuàng)新藥物的臨床轉(zhuǎn)化。

此外，研究凝血調(diào)控的新機制和網(wǎng)絡(luò)對于深入理解止血和血栓形成具有重要意義，這為我們設(shè)計既能影響血栓又不干擾止血的創(chuàng)新藥物提供了基礎(chǔ)。例如，NGAL作為一個全新的“血友病因子”，在出血和血栓調(diào)控中的作用機制可以為我們提供許多有價值的啟示。

方便透露一下您的團隊接下來的計劃嗎？

唐小芃教授：我們團隊目前圍繞“發(fā)現(xiàn)并完善凝血調(diào)控復(fù)雜機制和網(wǎng)絡(luò)”的總體思路，系統(tǒng)研究常見的誘發(fā)血栓因素，如腫瘤、妊娠、糖尿病和代謝紊亂等，并探索其分子機制，從而針對性地設(shè)計安全高效的抗血栓藥物。

以妊娠為例，懷孕是一個常見的血栓誘發(fā)因素，而相關(guān)藥物的使用涉及到孕婦和胎兒的健康，所以必須十分謹慎。因此，我們計劃在“凝血調(diào)控全新機制”的基礎(chǔ)上，深入研究妊娠誘導(dǎo)的血栓栓塞的特異性病理機制，并基于這些新機制設(shè)計安全有效的藥物。這將成為我們團隊未來研究的重點。

回到這項研究，瑞沃德激光散斑血流成像系統(tǒng)在這里發(fā)揮了什么樣的作用呢？

唐小芃教授：瑞沃德的激光散斑血流成像系統(tǒng)是我實驗室研究和評估血栓的“金標準”，這一儀器在觀察動靜脈血栓的過程中發(fā)揮了不可或缺的作用。

它不僅提供了高分辨率的成像能力，還能實時監(jiān)測血流動態(tài)，為我們研究血栓的形成與溶解提供了寶貴的數(shù)據(jù)支持。通過這一系統(tǒng)，我們能夠深入分析血栓相關(guān)的生理和病理變化，從而揭示出更復(fù)雜的血液流動機制與血栓調(diào)控機制。

例如，在研究不同因素對血栓形成的影響中，我們利用這一系統(tǒng)捕捉到了許多細微而重要的變化，幫助我們在科研工作中積累了豐富的經(jīng)驗與數(shù)據(jù)。這種高效、準確的研究工具，讓我們能夠更全面地理解血栓的生物學(xué)特性及其臨床意義。

聽說您從學(xué)生時代就開始使用瑞沃德的設(shè)備，還獲得過“RWD明德獎學(xué)金”（可跳轉(zhuǎn)），作為多年的老朋友，可以聊聊您對我們的看法嗎？

唐小芃教授：瑞沃德最吸引我的不僅是產(chǎn)品性能，更是其“以學(xué)術(shù)需求驅(qū)動創(chuàng)新”的價值觀。學(xué)生時代，我曾因經(jīng)費有限無法購買進口設(shè)備，而瑞沃德的激光散斑血流成像系統(tǒng)以同等性能、更低成本解決了這一痛點。

此外，瑞沃德獎學(xué)金不僅提供資金支持，更通過組織青年學(xué)者論壇，搭建跨學(xué)科交流平臺。我曾在此活動中結(jié)識了合作單位的血栓臨床專家，為后續(xù)轉(zhuǎn)化研究鋪平道路。可以說，瑞沃德不僅是設(shè)備供應(yīng)商，更是學(xué)術(shù)生態(tài)的共建者。未來，我希望與瑞沃德在“血栓精準成像技術(shù)”上深度合作，將臨床需求與工程創(chuàng)新結(jié)合，推動國產(chǎn)科研儀器走向國際前沿。

據(jù)了解，您的研究方向其實一直都是圍繞于血栓領(lǐng)域，非常好奇您選擇持續(xù)深耕這個領(lǐng)域的原因，可以和我們分享一下嗎？

唐小芃教授：我的碩士與博士研究生階段均在中國科學(xué)院昆明動物研究所度過，師從著名科學(xué)家、毒素研究權(quán)威賴仞研究員。在這段旅程中，我被一個來自有毒哺乳動物的新型“凝血毒素”引導(dǎo)進入了血栓研究領(lǐng)域。在研究生階段，我意外地從有毒哺乳動物“鼩鼱”的毒素中識別出一個具有絲氨酸蛋白酶抑制活性的毒素分子。隨后對這一毒素分子的深入研究揭示了其在調(diào)控凝血方面的“獨特”機制，這一機制與蛇毒和螞蟥中的毒素分子完全不同，是我們之前從未見過的。這種獨特的機制暗示凝血系統(tǒng)中可能存在許多尚未被識別的新型調(diào)控機制。之后，我利用這一毒素分子作為研究工具，發(fā)現(xiàn)了凝血系統(tǒng)中不少有趣的新調(diào)控機制。因此，至今我仍專注于凝血與血栓研究領(lǐng)域。

如今作為一名教授，您在教學(xué)過程中有沒有一些獨屬自己的風(fēng)格或理念？

唐小芃教授：在本科教學(xué)和研究生指導(dǎo)的過程中，我常常對學(xué)生強調(diào)：不要過于迷戀書本上的知識，要勇于質(zhì)疑教科書中的觀點。真正的創(chuàng)新往往源于大膽的思考與探索，而不是簡單地重復(fù)已有的研究。在科學(xué)研究中，跟風(fēng)隨大流往往會導(dǎo)致缺乏深度與獨特性。因此，我鼓勵學(xué)生們保持好奇心和批判性思維，主動尋求新問題、新理論，并勇于嘗試不同的研究路徑。

我相信，只有通過質(zhì)疑和探索，才能真正推動科學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)未解之謎。面對復(fù)雜的科學(xué)問題，我們必須具備獨立思考的能力，從多角度審視問題，綜合多學(xué)科的知識進行深入探討。與此同時，我也鼓勵學(xué)生們不斷學(xué)習(xí)新技術(shù)和新方法，利用前沿的研究手段去突破傳統(tǒng)的界限。這種勇于探索的精神，正是科學(xué)研究不斷進步的動力。

如今作為一名教授，您在教學(xué)過程中有沒有一些獨屬自己的風(fēng)格或理念？

唐小芃教授：在本科教學(xué)和研究生指導(dǎo)的過程中，我常常對學(xué)生強調(diào)：不要過于迷戀書本上的知識，要勇于質(zhì)疑教科書中的觀點。真正的創(chuàng)新往往源于大膽的思考與探索，而不是簡單地重復(fù)已有的研究。在科學(xué)研究中，跟風(fēng)隨大流往往會導(dǎo)致缺乏深度與獨特性。因此，我鼓勵學(xué)生們保持好奇心和批判性思維，主動尋求新問題、新理論，并勇于嘗試不同的研究路徑。

我相信，只有通過質(zhì)疑和探索，才能真正推動科學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)未解之謎。面對復(fù)雜的科學(xué)問題，我們必須具備獨立思考的能力，從多角度審視問題，綜合多學(xué)科的知識進行深入探討。與此同時，我也鼓勵學(xué)生們不斷學(xué)習(xí)新技術(shù)和新方法，利用前沿的研究手段去突破傳統(tǒng)的界限。這種勇于探索的精神，正是科學(xué)研究不斷進步的動力。

關(guān)于質(zhì)疑和探索，這是延續(xù)了您導(dǎo)師的教育理念？還是出自于您自身的科研感悟呢？有沒有印象深刻的故事可以分享一下？

唐小芃教授：在賴老師團隊時，他對“非常規(guī)研究路徑”的鼓勵讓我印象深刻。例如，當(dāng)時主流觀點認為凝血調(diào)控機制主要集中在蛇毒或螞蟥毒素中，哺乳動物毒素的研究幾乎空白。但賴老師常說：“教科書上的知識是過去的發(fā)現(xiàn)，未來的突破往往藏在被忽視的角落。”他鼓勵我從冷門物種入手，大膽假設(shè)。

正是在這種氛圍下，我選擇研究“鼩鼱”——一種小型有毒哺乳動物。最初，團隊內(nèi)外對這一方向充滿質(zhì)疑，認為其毒素可能只是重復(fù)已知機制。但賴老師堅持支持我的探索，甚至親自指導(dǎo)實驗設(shè)計。最終，我們意外發(fā)現(xiàn)其毒素中的絲氨酸蛋白酶抑制劑具有完全不同于蛇毒的調(diào)控機制：它能通過結(jié)合凝血因子的非催化結(jié)構(gòu)域，間接影響凝血級聯(lián)反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)徹底顛覆了傳統(tǒng)認知，也讓我深刻體會到——質(zhì)疑“常識”和探索未知領(lǐng)域，往往是打開科學(xué)新大門的鑰匙。這種理念后來成為我們團隊的科研基因。

文獻原文鏈接：

https://doi.org/10.1182/blood.2024026476

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