在神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究領(lǐng)域，鐵死亡（Ferroptosis）是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的重要機制，其高度特異性的病理特征使該通路成為極具潛力的治療靶點。然而，現(xiàn)有鐵死亡抑制劑普遍面臨代謝穩(wěn)定性差、血腦屏障穿透率低等問題，更缺乏實時監(jiān)測疾病進程的工具。

近日，中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院王勇教授和邱雪教授團隊開展合作研究并取得重要進展，首次將“治療”與“診斷”功能集成于單一分子，為這一困局提供了破題思路。

相關(guān)成果以“A Druglike Ferrostatin-1 Analogue as a Ferroptosis Inhibitor and Photoluminescent Indicator”為題發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域國際頂級期刊 Angewandte Chemie International Edition。

本文邀請到文章第一作者——中國海洋大學(xué)閆江坤博士展開深度對話，共同揭秘全球首款診療一體化鐵死亡探針誕生背后的故事。

傳統(tǒng)的鐵死亡抑制劑就像蒙眼治病的醫(yī)生，藥灌下去，卻不知道效果如何。

“我們課題組最初就在研究鐵死亡，它和很多疾病都相關(guān)，包括常見的腫瘤和很多神經(jīng)退行性疾病。雖然目前腫瘤研究熱度高，但神經(jīng)疾病藥物還是非常欠缺的。神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機理復(fù)雜，這正是我們探尋新型鐵死亡抑制劑的初衷?！眴柤斑@項研究最初的目的，閆博向我們娓娓道來。

“我們也調(diào)研了許多已發(fā)表的文章或者一些專利報道出來的化合物結(jié)構(gòu)，但是它們的類藥性要差一些，進入體內(nèi)藥效會斷崖式下跌?！彼詧F隊決定從藥物開發(fā)角度突破，改造結(jié)構(gòu)守住活性，更要守住療效。

當(dāng)話題轉(zhuǎn)向技術(shù)突破時，閆博更是分享道，現(xiàn)有的商業(yè)探針只能檢測活性氧而非特異性識別鐵死亡，團隊創(chuàng)新性地將熒光片段與活性小分子結(jié)合，經(jīng)過系列化合物篩選，最終獲得的新型小分子鐵死亡抑制劑（ Ferfluor-1 ）不僅保持抑制活性，還能實時監(jiān)測鐵死亡過程。

但這條路并不平坦。

技術(shù)瓶頸首先在于探針開發(fā)，團隊篩選了海量化合物理化性質(zhì)——活性達標(biāo)只是起點，還要在高濃度下對多種細胞無毒。更燒腦的是發(fā)光機制研究，小分子既要穿透血腦屏障又要自帶熒光示蹤，團隊聯(lián)合多位跨學(xué)科的老師通過計算機模擬及計算化學(xué)多種手段才驗證了其光學(xué)性質(zhì)。再者是現(xiàn)有藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜且代謝差，團隊設(shè)計的化合物必須結(jié)構(gòu)精簡，完成體外類藥性評價及PK檢測后，動物模型又卡了脖子。最終選定了邱雪教授團隊在關(guān)注的模型驗證血腦屏障破壞場景，再用帕金森PD模型測試完整屏障穿透性。

在閆江坤博士的實驗室里， Ferfluor-1 的誕生像一場“分子魔術(shù)秀”，在翻越了“活性與毒性平衡、發(fā)光機理破譯、突破傳統(tǒng)藥物代謝缺陷”這三座大山后，研究團隊終于看見希望的曙光……

過去評價腦缺血模型是否成功，需要處死小鼠、切片染色，耗時至少一周，有的時候甚至折騰一周才發(fā)現(xiàn)模型建失敗了，傳統(tǒng)靜態(tài)監(jiān)測的弊端顯而易見。

轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在一次參觀實驗室的過程中，“我們從來沒見過這個儀器，有點像 CT 掃描一樣，他們正給活體小鼠做掃描，能實時看到小鼠的腦血流動態(tài)圖?！?/p>

這是閆博團隊與瑞沃德激光散斑血流成像系統(tǒng)相遇的契機。

做模型有很多不確定性，有了這個設(shè)備之后，團隊不需要處死小鼠就可以直接在激光散斑血流成像系統(tǒng)上進行掃描，直觀看到腦組織的血流是否發(fā)生異常，這種方法能快速驗證疾病模型是否構(gòu)建成功，實時反饋結(jié)果，為后續(xù)研究提供明確方向。而在藥物干預(yù)實驗中，給藥后同樣可通過快速掃描，直觀對比模型組與給藥組的腦血流變化，動態(tài)呈現(xiàn)藥物作用效果。

相較于傳統(tǒng)組織切片需要取材、固定、染色等繁瑣流程，這種成像技術(shù)單次掃描就能快速出結(jié)果，極大縮短了實驗周期。更重要的是，它實現(xiàn)了活體無創(chuàng)監(jiān)測，既避免了樣本損耗，又能通過動態(tài)數(shù)據(jù)為研究提供更可靠的依據(jù)。

“在實驗效率上，瑞沃德散斑血流成像系統(tǒng)提供了很大的助力?！遍Z博肯定道。

“其實我本碩階段學(xué)的并不是藥物化學(xué)專業(yè)，最初加入王勇教授的團隊也只是做一些簡單的結(jié)構(gòu)改造。但后來發(fā)現(xiàn)，單一的學(xué)科其實很難有新的突破?！遍Z博坦言道。

直到王勇教授在2022年申請到300萬原創(chuàng)基金，引領(lǐng)團隊把二茂鐵金屬有機化學(xué)背景與鐵死亡研究結(jié)合，這徹底改變了課題組的方向。

從藥物化學(xué)到化學(xué)生物學(xué)的破界之路就此開始，導(dǎo)師的海外經(jīng)歷深刻影響著團隊文化。

當(dāng)團隊發(fā)現(xiàn)化合物異常熒光時，王勇教授堅持要解析機理。傳統(tǒng)思路可能忽略這個“小問題”，但王勇教授團隊嘗試聯(lián)合不同的團隊不同的老師去解決問題，這也意外成就了探針設(shè)計的理論基礎(chǔ)。

閆博談及王勇教授的教育理念是這樣說的：“我們所理解的多學(xué)科交叉，就是優(yōu)勢互補，盡量在現(xiàn)有基礎(chǔ)上達到創(chuàng)新，得形成自己的招牌。做研究不僅僅是做，而是讓別人知道我們在做的同時，還知道我們做的東西有自己的研究特點?！?/p>

5%的靈感需要95%的跨界認證，閆博也與我們分享了一些跨團隊合作的感受："起初我們完全無法解釋熒光機制，從國外回來的計算老師說常規(guī)思路行不通，必須把分子放在模擬生理環(huán)境里觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)是水分子通過氫鍵網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)發(fā)光，這完全顛覆了我們的認知。"

從Ferrostatin-1到Ferfluor-1，改變的并不僅僅是幾個字母的增減，背后更是新生代科研人對交叉創(chuàng)新的深刻理解。

科研的本質(zhì)，就是不斷打破邊界。祝愿閆江坤博士和團隊在探針設(shè)計與血腦屏障研究領(lǐng)域，拓出更多生命科學(xué)的新疆界！

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瑞沃德激光散斑血流成像系統(tǒng)