已有一些研究表明糖尿病會(huì)并發(fā)焦慮癥，但其確切的機(jī)制還不清楚。先前研究認(rèn)為造成焦慮的原因與胰島素相關(guān)，但通過(guò)干預(yù)胰島素通路并沒(méi)法有效緩解焦慮。而糖尿病另一大表征——高血糖，與焦慮癥的關(guān)聯(lián)還尚不明確。

2025年5月6日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李佳與臨港實(shí)驗(yàn)室臧奕團(tuán)隊(duì)共同在期刊 Nature Metabolism上發(fā)表論文 Neuronal CCL2 responds to hyperglycaemia and contributes to anxiety disorders in the context of diabetes（神經(jīng)元CCL2響應(yīng)高血糖并促進(jìn)糖尿病相關(guān)焦慮障礙的發(fā)生），揭示了趨化因子CCL2在介導(dǎo)糖尿病并發(fā)焦慮癥中的關(guān)鍵作用，明確了 “高血糖-神經(jīng)元CCL2-腦區(qū)炎癥” 的病理鏈條，為糖尿病焦慮治療提供了全新視角，深化了對(duì)代謝紊亂與精神疾病共病機(jī)制的理解。

本期我們邀請(qǐng)到文章第一作者——中國(guó)科學(xué)院上海藥物所潘凱俊博士展開(kāi)深度對(duì)話，走進(jìn)糖尿病誘發(fā)焦慮障礙關(guān)鍵機(jī)制的研究故事。

五年突圍戰(zhàn)，從糖尿病臨床問(wèn)題走向神經(jīng)調(diào)控新靶點(diǎn)

“我們最初是想研究糖尿病對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響，在與臨床醫(yī)生深入交流過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)被長(zhǎng)期忽視的事實(shí)：很多糖尿病患者并不僅僅是胰島功能紊亂，更伴隨著焦慮、失眠、易怒等情緒障礙?！?——第一作者潘凱俊博士回憶起研究緣起。

在長(zhǎng)期被忽視的“糖尿病并發(fā)焦慮”現(xiàn)象背后，到底藏著怎樣的生物機(jī)制？這正是他們研究的起點(diǎn)。

團(tuán)隊(duì)基于這樣的一個(gè)臨床事實(shí)去尋找了關(guān)鍵的分子，對(duì)大腦的組織，尤其是調(diào)控情緒相關(guān)的前葉皮層以及海馬進(jìn)行了分析，并發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠腦中一種趨化因子CCL2顯著地升高。

為了進(jìn)一步確認(rèn)CCL2是否為引發(fā)焦慮行為的關(guān)鍵分子，他們構(gòu)建了神經(jīng)元特異性CCL2敲除小鼠，并通過(guò)口服CCR2抑制劑進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果均提示焦慮表型明顯改善，說(shuō)明了糖尿病狀態(tài)下，是神經(jīng)元中的CCL2激活了神經(jīng)免疫反應(yīng)，最終誘發(fā)焦慮行為。

潘博坦言到：“在這項(xiàng)涉及多學(xué)科交叉的研究中，團(tuán)隊(duì)面臨的最大挑戰(zhàn)之一，是如何確認(rèn)焦慮行為由高血糖本身引發(fā)，而非胰島素通路缺乏所致”。

為了進(jìn)一步探究這一關(guān)鍵問(wèn)題，李佳老師團(tuán)隊(duì)對(duì)糖尿病并發(fā)焦慮的誘因進(jìn)行了拆解驗(yàn)證。他們探究了I型（高血糖+胰島素降低）和II型（高血糖+胰島素升高）糖尿病模型小鼠是否都會(huì)出現(xiàn)焦慮樣行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種模型均出現(xiàn)了明顯的焦慮樣行為，初步排除了胰島素是關(guān)鍵誘因的可能。隨后，他們又通過(guò)引入非胰島素依賴的降糖藥物“達(dá)格列凈”進(jìn)行藥理學(xué)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該藥物能夠有效緩解小鼠焦慮樣行為，進(jìn)一步證明了焦慮樣行為的發(fā)生獨(dú)立于胰島素信號(hào)。

這種通過(guò)“多模型驗(yàn)證”來(lái)拆分復(fù)雜關(guān)鍵問(wèn)題的策略，大大加強(qiáng)了數(shù)據(jù)的嚴(yán)謹(jǐn)性，同時(shí)也為我們提供了優(yōu)秀的處理變量干擾的范例。

糖尿病患者若伴隨焦慮障礙，傳統(tǒng)抗焦慮藥物如苯二氮卓類和SSRIs常因加重代謝負(fù)擔(dān)、干擾血糖控制、引發(fā)體重上升等副作用而面臨使用限制，令“糖尿病并發(fā)焦慮癥”成為臨床治療難題。此次研究揭示的以CCR2為靶點(diǎn)的“ToEBP-CCL2-神經(jīng)炎癥”病理鏈條為該問(wèn)題提供了新的解決思路。目前，研究團(tuán)隊(duì)已圍繞該靶點(diǎn)申請(qǐng)專利，計(jì)劃向后續(xù)藥物開(kāi)發(fā)與商業(yè)轉(zhuǎn)化邁進(jìn)。

這個(gè)課題，從立項(xiàng)到發(fā)表，整整走了五年。從初步建模到機(jī)制驗(yàn)證，再到行為學(xué)實(shí)驗(yàn)與數(shù)據(jù)分析，他學(xué)會(huì)了從模糊問(wèn)題中拆解出核心科學(xué)命題，逐步建立科學(xué)假設(shè)與驗(yàn)證路徑——潘博說(shuō)道這些科研思維方式的建立，才是真正的收獲。

也許不久的將來(lái)，“治糖尿病”與“穩(wěn)情緒”能不再互相妥協(xié)。

從精準(zhǔn)麻醉到高效分選，瑞沃德產(chǎn)品助力實(shí)驗(yàn)全流程優(yōu)化

“我們課題組一直都是非常重視操作的精準(zhǔn)度以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的穩(wěn)定性，瑞沃德的設(shè)備在我們的多次使用中都是非常的可靠”潘博說(shuō)道。

他回憶，最初接觸瑞沃德產(chǎn)品，是一套小動(dòng)物麻醉機(jī)。在進(jìn)行肺纖維化模型建立時(shí)，傳統(tǒng)手動(dòng)麻醉經(jīng)常因麻醉深度不穩(wěn)定而導(dǎo)致小鼠應(yīng)激反應(yīng)甚至意外死亡。

“我感覺(jué)它是非常簡(jiǎn)潔好用的，尤其是在長(zhǎng)時(shí)間的一些手術(shù)的過(guò)程中，這個(gè)麻醉的效果非常穩(wěn)定，同時(shí)操作也方便，對(duì)小鼠的刺激是很小的?！?潘博補(bǔ)充道。

在后續(xù)腦區(qū)給藥實(shí)驗(yàn)中，他使用了瑞沃德的腦立體定位儀及給藥套管，“在使用定位儀時(shí)，我還配合使用了給藥套管，它不僅定位精準(zhǔn)，而且小鼠術(shù)后恢復(fù)得非常好，也提升了我整體的實(shí)驗(yàn)的效率?！迸藙P俊博士評(píng)價(jià)道。

“到了實(shí)驗(yàn)后期，我們想分離腦組織細(xì)胞，在體外驗(yàn)證高糖對(duì)神經(jīng)元CCL2合成的影響。最開(kāi)始我確實(shí)考慮過(guò)使用進(jìn)口品牌的試劑盒?！迸瞬┨寡?，由于進(jìn)口流程復(fù)雜、交期不穩(wěn)定，再加上價(jià)格昂貴，“為了確保實(shí)驗(yàn)進(jìn)度，我選擇了試用瑞沃德大小鼠成年腦酶解試劑盒，發(fā)現(xiàn)非常好用，我又買了兩套，順利完成了我的整個(gè)實(shí)驗(yàn)?！?/p>

他特別提到：“大腦的細(xì)胞是非常脆弱的，從試劑盒的使用效果來(lái)說(shuō)，使用瑞沃德試劑盒分離的腦細(xì)胞，活性非常好，同時(shí)得率也是很高的，我們后續(xù)做神經(jīng)免疫細(xì)胞分選實(shí)驗(yàn)也一次性成功了。”

對(duì)比國(guó)外品牌的使用體驗(yàn)，他進(jìn)一步評(píng)價(jià)道：“國(guó)外某品牌試劑盒的技術(shù)操作復(fù)雜性還是要遠(yuǎn)高于瑞沃德的試劑盒，在酶解腦組織時(shí)，瑞沃德的試劑盒展現(xiàn)出更明顯的優(yōu)勢(shì)。不僅酶解效率更高，且預(yù)裝了細(xì)胞碎片去除試劑，能夠有效減少雜質(zhì)干擾。相比之下，國(guó)外品牌的試劑盒則需要我們額外購(gòu)買清除碎片的試劑。瑞沃德的這套集成方案，無(wú)論是在實(shí)驗(yàn)便利性還是性價(jià)比上都更勝一籌”

“整體來(lái)說(shuō)，不論是單獨(dú)使用試劑盒，還是與定位儀、麻醉機(jī)等設(shè)備組合操作，瑞沃德的產(chǎn)品都能保證我實(shí)驗(yàn)的穩(wěn)定性以及重現(xiàn)性，也給我的科研提供了很大的幫助。”潘博說(shuō)道。

在國(guó)產(chǎn)科研工具不斷提升性能與服務(wù)力的今天，這樣一套“好用、易用、穩(wěn)定”的產(chǎn)品，正在成為越來(lái)越多科研團(tuán)隊(duì)的選擇。

科研，不止冷板凳。更是一群人的熱望交匯

“其實(shí)最難熬的，是論文返修的那幾個(gè)月?！被貞浧鹂蒲新飞夏嵌螏缀跬频怪貋?lái)的經(jīng)歷，潘凱俊語(yǔ)氣平靜，卻字字有力。

課題組在探究CCL2的細(xì)胞來(lái)源時(shí)，曾采用CCL2全身敲除小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果在投稿時(shí)遭到三位審稿人一致質(zhì)疑：“不夠精確，缺乏足夠的說(shuō)服力。”這一審稿意見(jiàn)，不得不從頭地推翻了之前的一些數(shù)據(jù)，重新構(gòu)建神經(jīng)元特異性CCL2敲除模型，前后耗時(shí)八個(gè)月。

“這是審稿過(guò)程中最艱難的一個(gè)時(shí)刻”但他并不孤單。導(dǎo)師李佳老師和臧奕老師始終站在他身后，不僅陪他推敲實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，更在除夕夜共同修改返稿細(xì)節(jié)。那一夜，微信消息不斷，凌晨的科研人無(wú)眠而篤定。正是這種“不拋棄、不放棄”的精神，最終換來(lái)了論文發(fā)表的圓滿結(jié)果。

上海疫情封控期間，李佳老師親自協(xié)調(diào)物資、關(guān)心每一位學(xué)生的藥品是否充足；組員家屬突發(fā)疾病時(shí)，是李老師出面協(xié)調(diào)資源，確保及時(shí)送醫(yī)。正如潘凱俊所說(shuō)：“李佳老師不僅科研視野深遠(yuǎn)、學(xué)術(shù)要求嚴(yán)謹(jǐn)，更像一位真正有擔(dān)當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)輩?！痹谒砩?，科研與關(guān)懷并行不悖——這是制度無(wú)法規(guī)定的文化，卻在點(diǎn)滴中浸潤(rùn)人心。

在潘凱俊博士心中，有一位他始終銘記的師兄——博士后縱海潮。初次接觸行為學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，他還略顯“毛手毛腳”，是縱師兄耐心地教會(huì)了他：“要輕柔地將小鼠放入裝置，避免帶來(lái)額外應(yīng)激；要穿無(wú)聲橡膠鞋，減少環(huán)境干擾；更要時(shí)刻提醒自己，情緒是會(huì)傳遞給動(dòng)物的?！痹谶@些細(xì)致入微的指導(dǎo)中，他第一次真切感受到，科研不僅是數(shù)據(jù)與儀器的較量，更是一場(chǎng)對(duì)生命的尊重與敬畏?！翱蒲校且獙?duì)生命負(fù)責(zé)?！?/p>

在談及對(duì)科研新人的建議時(shí)，他分享了兩點(diǎn)核心經(jīng)驗(yàn)：

其一，選題要“小而實(shí)”，切忌一開(kāi)始就瞄準(zhǔn)過(guò)于宏大的科學(xué)問(wèn)題。他指出，大課題往往變量復(fù)雜、推進(jìn)緩慢，反而容易打擊信心。相比之下，從具體、可操作的小問(wèn)題切入，更容易取得早期成果，積累科研經(jīng)驗(yàn)。

其二，逐步進(jìn)入“深水區(qū)”后，選題應(yīng)緊扣學(xué)術(shù)前沿，同時(shí)關(guān)注臨床現(xiàn)象背后的機(jī)制。正如這篇《Nature Metabolism》的研究，就源自糖尿病患者常伴焦慮癥狀這一被忽視的臨床現(xiàn)象，并由此挖掘出潛在的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制。他建議，科研新人應(yīng)多讀文獻(xiàn)、多與臨床醫(yī)生交流，從實(shí)際問(wèn)題中尋找機(jī)制探索的突破口。

這條路，他走得并不輕松，卻走得堅(jiān)定。所幸，身邊始終有人同行——有李佳老師的堅(jiān)持與仁心，有張毅老師的嚴(yán)謹(jǐn)與守護(hù)，有團(tuán)隊(duì)的協(xié)作與溫暖，有伙伴的幫助與鼓勵(lì)。

也正因如此，他從未畏懼未知，而是一次次扎入水底，撈起答案。